Główna zawartość
Biologia - program rozszerzony
Kurs: Biologia - program rozszerzony > Jednostka 4
Lekcja 3: Zmiany w szlakach przekazywania sygnałuŚcieżki przekazywania sygnału
Dowiedz się, jak sygnały są przekazywane wewnątrz komórki, począwszy od receptora błony komórkowej. Łańcuchy cząsteczek, które przekazują wewnątrzkomórkowe sygnały są znane jako wewnątrzkomórkowe szlaki sygnału transdukcji . Tłumaczenie na język polski zrealizowane przez Fundację Edukacja dla Przyszłości dzięki wsparciu Fundacji „HASCO-LEK".
Wprowadzenie
Jeżeli cząsteczka sygnalizacyjna (ligand) z jednej komórki zwiąże się z receptorem na innej komórce, czy proces sygnalizacyjny zakończył się?
Jeśli mówimy o receptorach wewnątrzkomórkowych, które wiążą swoje ligandy wewnątrz komórki i bezpośrednio aktywują geny, odpowiedź może być twierdząca. Jednak w większości przypadków odpowiedź brzmi „nie”! W przypadku receptorów znajdujących się na błonie komórkowej sygnał musi być przekazywany przez inne cząsteczki w komórce, podobnie jak w grze „głuchy telefon”.
Łańcuchy cząsteczek, które przekazują sygnały wewnątrz komórki, nazywane są wewnątrzkomórkowymi szlakami przekazywania sygnałów. W tym artykule przyjrzymy się ogólnej charakterystyce wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnałów, a także niektórych mechanizmów przekazywania sygnałów powszechnie stosowanych w tych szlakach.
Związanie ligandu inicjuje ścieżkę sygnalizacyjną
Kiedy ligand wiąże się do receptora na powierzchni komórki, domena wewnątrzkomórkowa receptora (część wewnątrz komórki) zmienia się w pewien sposób. Zazwyczaj przybiera nowy kształt, który może sprawić, że stanie się aktywna jako enzym lub umożliwi wiązanie innych cząsteczek.
Zmiana w receptorze wywołuje szereg zdarzeń sygnalizacyjnych. Na przykład receptor może aktywować inną cząsteczkę sygnałową w komórce, która z kolei aktywuje swój własny cel. Ta reakcja łańcuchowa może ostatecznie doprowadzić do zmiany zachowania lub charakterystyki komórki, jak pokazano na poniższym rysunku.
Ze względu na kierunkowy przepływ informacji termin powyżej (przed) jest często używany do opisania cząsteczek i zdarzeń, które pojawiają się wcześniej w łańcuchu przekaźników, natomiast poniżej (za) może być użyty do opisania tych, które pojawią się później (w odniesieniu do konkretnej cząsteczki będącej przedmiotem zainteresowania). Na przykład na schemacie receptor znajduje się za ligandem, ale przed białkami w cytosolu. Wiele ścieżek transdukcji sygnału wzmacnia sygnał początkowy, tak że jedna cząsteczka ligandu może prowadzić do aktywacji wielu cząsteczek dalszego celu.
Cząsteczki, które przekazują sygnał, są często białkami. Jednak cząsteczki niebiałkowe, takie jak jony i fosfolipidy, mogą również odgrywać ważną rolę.
Fosforylacja
Powyższa ilustracja przedstawia kilka cząsteczek sygnalizacyjnych oznaczonych jako „włączone” lub „wyłączone”. Co tak naprawdę oznacza włączenie lub wyłączenie cząsteczki? Białka można aktywować lub dezaktywować na różne sposoby.
Jednak jedną z najczęstszych metod zmiany aktywności białka jest dodanie grupy fosforanowej do jednego lub więcej miejsc na białku - to proces o nazwie fosforylacja.
Grupy fosforanowe nie mogą być przyłączone do obojętnie jakiej części białka. Są one zazwyczaj połączone z jednym z trzech aminokwasów, które mają grupy hydroksylowe (-OH) w łańcuchach bocznych: tyrozyna, treonina i seryna. Przenoszenie grupy fosforanowej jest katalizowane przez enzym zwany kinazą, a komórki zawierają wiele różnych kinaz, które fosforylują różne cele.
Fosforylacja często działa jako przełącznik, ale jej działanie różni się w zależności od białka. Czasami fosforylacja sprawi, że białko będzie bardziej aktywne (na przykład, zwiększenie szybkości katalizy lub umożliwienie wiązania się z partnerem). W innych przypadkach fosforylacja może inaktywować białko lub powodować jego rozpad.
Ogólnie, fosforylacja nie jest trwała. Aby przywrócić białka do stanu niefosforylowanego, komórki posiadają enzymy zwane fosfatazami, które usuwają grupę fosforanową ze swoich celów.
Przykład fosforylacji: kaskada sygnałowa MAPK
Aby lepiej zrozumieć, jak działa fosforylacja, przyjrzyjmy się prawdziwemu przykładowi ścieżki sygnalizacyjnej, która wykorzystuje tę technikę: sygnalizacji czynnika wzrostu. W szczególności przyjrzymy się części szlaku nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF), który działa poprzez szereg kinaz w celu wytworzenia odpowiedzi komórkowej.
Ten schemat przedstawia część szlaku sygnalizacyjnego nabłonkowego czynnika wzrostu:
Fosforylacja (oznaczona jako P) jest ważna na wielu etapach tego szlaku.
- Gdy ligandy czynnika wzrostu wiążą się ze swoimi receptorami, receptory łączą się w pary i działają jak kinazy, przyłączając grupy fosforanowe do wewnątrzkomórkowych ogonów. Przeczytaj o tym więcej w artykule na temat receptorów i ligandów.
- Aktywowane receptory wywołują szereg zdarzeń (pominięte tutaj, ponieważ nie są związane z fosforylacją). Te zdarzenia aktywują kinazę Raf.
- Aktywna kinaza Raf fosforyluje i aktywuje kinazę MEK, która fosforyluje i aktywuje kinazę ERK.
- Kinazy ERK fosforylują i aktywują wiele docelowych cząsteczek, np. czynniki transkrypcji, takie jak c-Myc, czy cele cytoplazmatyczne. Aktywne cele sprzyjają wzrostowi i podziałowi komórek.
Razem kinazy Raf, MEK i ERK tworzą trzypoziomowy szlak sygnałowy zwany kaskadą kinaz aktywowanych mitogenami (MAPK). (Mitogen jest sygnałem, który powoduje, że komórki ulegają mitozie lub dzielą się.) Ponieważ odgrywają one główną rolę w promowaniu podziału komórek, wszystkie geny kodujące receptor czynnika wzrostu, Raf i c-Myc, są protoonkogenami, co oznacza, że nadaktywne formy tych białek są związane z rakiemstart superscript, 1, end superscript.
Szlaki sygnałowe kinazy MAP są szeroko rozpowszechnione w biologii: występują w wielu różnych organizmach, od ludzi, przez drożdże, po rośliny. Podobieństwo kaskad MAPK w różnych organizmach sugeruje, że szlak ten pojawił się na wczesnym etapie ewolucyjnej historii życia i był już obecny u przodka współczesnych zwierząt, roślin i grzybówsquared.
Przekaźniki wtórne
Chociaż w szlakach przekazywania sygnałów białka są bardzo ważne, mogą w nich brać udział również inne typy cząsteczek. Wiele szlaków zawiera przekaźniki wtórne, małe cząsteczki niebiałkowe, które przechodzą wzdłuż sygnału zainicjowanego przez wiązanie ligandu („przekaźnika pierwotnego”) z jego receptorem.
Przekaźniki wtórne to m.in. jony start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript; cykliczna AMP (cAMP), pochodna ATP oraz fosforany inozytolu wytwarzane z fosfolipidów.
Jony wapnia
Jony wapnia są szeroko rozpowszechnionym rodzajem przekaźnika wtórnego. W większości komórek stężenie jonów wapnia (start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript) w cytozolu jest bardzo niskie, ponieważ pompy jonowe w błonie plazmatycznej nieustannie pracują nad ich usunięciem. Dla celów sygnalizacyjnych start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript może być przechowywany w przedziałach takich jak siateczka śródplazmatyczna.
W szlakach wykorzystujących jony wapnia jako przekaźnik wtórny, wcześniejsze zdarzenia sygnalizacyjne uwalniają ligand, który wiąże się i otwiera bramkowane przekaźnikiem kanały jonów wapniowych. Kanały te otwierają się i pozwalają większej ilości jonów start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript , które są obecne poza komórką (lub w wewnątrzkomórkowych przedziałach magazynowych) wpływać do cytoplazmy, podnosząc stężenie cytoplazmatycznych jonów start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript.
W jaki sposób uwolnione start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript pomagają przekazać sygnał? Niektóre białka w komórce mają miejsca wiązania dla jonów start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript, a uwolnione jony przyłączają się do tych białek i zmieniają ich kształt (a tym samym ich aktywność). Obecne białka i wytwarzana odpowiedź są różne w różnych typach komórek. Na przykład sygnalizacja start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript w komórkach β trzustki prowadzi do uwolnienia insuliny, podczas gdy start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript w komórkach mięśniowych prowadzi do skurczu mięśni.
Cykliczny AMP (cAMP)
Innym przekaźnikiem wtórnym obecnym w wielu różnych typach komórek jest cykliczny adenozyno-3′,5′-monofosforan (cykliczny AMP lub cAMP), mała cząsteczka, pochodna ATP. W odpowiedzi na sygnały enzym o nazwie cyklaza adenylowa przekształca ATP w cAMP, usuwając dwa fosforany i przyłączając pozostały fosforan do cukru tworząc kształt pierścienia.
Po wygenerowaniu cAMP, może on aktywować enzym o nazwie kinaza białkowa A (PKA), umożliwiając mu fosforylację celów i przekazywanie sygnału. Kinaza białkowa A znajduje się w różnych typach komórek i ma w każdym z nich różne białka docelowe. Dzięki temu ten sam przekaźnik wtórny cAMP może wytwarzać różne odpowiedzi w różnych komórkach.
Sygnalizacja cAMP jest wyłączana przez enzymy nazywane fosfodiesterazami, które rozbijają pierścień cAMP i przekształcają go w adenozyno-5′-monofosforan (AMP).
Fosforany inozytolu
Chociaż zwykle myślimy o fosfolipidach błony plazmatycznej jako elementach strukturalnych komórki, mogą one również odgrywać ważną rolę w sygnalizacji. Fosfolipidy zwane fosfatydyloinozytolami mogą ulegać fosforylacji i przecinać się na pół, uwalniając dwa fragmenty, które działają jako przekaźniki wtórne.
Jeden lipid w tej grupie jest szczególnie ważny w sygnalizacji, nazywany jest start text, P, I, P, end text, start subscript, 2, end subscript. W odpowiedzi na sygnał, enzym zwany fosfoliazą C start text, P, I, P, end text, start subscript, 2, end subscript rozpada się na dwa fragmenty, DAG i start text, I, P, end text, start subscript, 3, end subscript. Te fragmenty mogą działać jako przekaźnik wtórny.
DAG pozostaje w błonie plazmatycznej i może aktywować cel zwany kinazą białkową C (PKC), umożliwiając jej fosforylację własnych celów. start text, I, P, end text, start subscript, 3, end subscript dyfunduje do cytoplazmy i może wiązać się z kanałami wapniowymi bramkowanymi przekaźnikiem w retikulum endoplazmatycznym, uwalniając start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript, który kontynuuje kaskadę sygnału.
I ... to nawet bardziej skomplikowane!
Szlaki sygnałowe mogą bardzo szybko się skomplikować. Na przykład pełna wersja szlaku sygnałowego nabłonkowego czynnika wzrostu, którą widzieliśmy wcześniej, wygląda jak ogromna sieć i zajmuje cały plakat, jeśli spróbujesz ją narysować! Możesz to zobaczyć na własne oczy w filmie Sal o ścieżce MAPK.
Szlaki mogą być bardzo skomplikowane, ponieważ pojedyncze szlaki mogą i często współdziałają z innymi szlakami. Kiedy szlaki wchodzą w interakcje, w zasadzie pozwalają komórce wykonywać operacje logiczne i „obliczać” najlepszą odpowiedź na wiele źródeł informacji. Na przykład sygnały z dwóch różnych szlaków mogą być potrzebne do aktywacji odpowiedzi, która jest jak logiczne „ORAZ”. Alternatywnie, jedna z dwóch ścieżek może wyzwalać tę samą odpowiedź, która jest jak logiczne „LUB”.
Innym źródłem złożoności szlaków sygnałowych jest to, że ta sama cząsteczka sygnalizacyjna może dawać różne wyniki w zależności od tego, jakie cząsteczki są już obecne w komórcecubed. Na przykład ligand acetylocholina powoduje przeciwne efekty w mięśniach szkieletowych i sercu, ponieważ te typy komórek wytwarzają różne rodzaje receptorów acetylocholiny, które wyzwalają różne szlakistart superscript, 4, comma, 5, comma, 6, end superscript.
To tylko kilka przykładów złożoności, które sprawiają, że szlaki sygnałowe stanowią wyzwanie, ale są również fascynujące. Międzykomórkowe szlaki sygnałowe, szczególnie szlak nabłonkowego czynnika wzrostu, który widzieliśmy wcześniej, są przedmiotem badań dla naukowców opracowujących nowe leki przeciwnowotworowestart superscript, 7, comma, 8, end superscript.
Chcesz dołączyć do dyskusji?
Na razie brak głosów w dyskusji