Nowotwory i cykl komórkowy

Czy kontrola cyklu komórkowego ma znaczenie? Jeśli zapytasz onkologa – lekarza, który zajmuje się leczeniem pacjentów z chorobami nowotworowymi - zapewne odpowie z przekonaniem, że tak.

Nowotwór jest w zasadzie chorobą niekontrolowanego podziału komórek. Ich rozwój i progresja jest zwykle połączona z serią zmian w aktywności regulatorów cyklu komórkowego. Na przykład inhibitory cyklu komórkowego hamują komórki przed podziałem, kiedy warunki nie są dobre, więc zbyt mała aktywność tych inhibitorów może promować nowotwór. Podobnie pozytywne regulatory podziału komórki mogą prowadzić do nowotworu, jeżeli są zbyt aktywne. W większości wypadków, te zmiany aktywności są spowodowane mutacjami w genach, które kodują białka regulatorowe cyklu komórkowego.

Tutaj zajmiemy się bardziej szczegółowo tym, co jest nie tak w komórkach nowotworowych. Także zobaczymy jak nieprawidłowe rodzaje regulatorów cyklu komórkowego mogą przyczynić się do nowotworu.

Komórki nowotworowe zachowują się odmiennie od normalnych komórek ciała. Wiele z tych różnic jest związanych z zachowaniem podczas podziału komórki.

Na przykład, komórki nowotworowe mogą namnażać się w kulturze (poza organizmem, na szalce) bez żadnych czynników wzrostu lub sygnałów od białek stymulujących wzrost, które zostały tam dodane. To różni je od normalnych komórek, które potrzebują czynników wzrostu aby namnażać się w kulturze.

Komórki nowotworowe mogą wytwarzać swoje własne czynniki wzrostu, mają specjalne ścieżki dla czynników wzrostu, dzięki którym przekazywane są sygnały, które ciągle pobudzają komórkę lub, w organizmie, potrafią nawet oszukiwać sąsiadujące komórki, aby skłonić je do wyprodukowania czynników wzrostu, aby podtrzymać ich rozwój$^1$start superscript, 1, end superscript.

Komórki nowotworowe mają także to do siebie, że ignorują sygnały, które powinny spowodować zahamowanie podziałów. Na przykład, kiedy normalne komórki rosnące na szalce są rozmnożą się na tyle, że zaczyna być im tłoczno, po prostu przestają się dzielić. W przeciwieństwie do nich, komórki nowotworowe kontynuują podziały i układają się jedne na drugich, tworząc nierówne warstwy.

Środowisko na szalce różni się od tego obecnego w ludzkim ciele, ale naukowcy są zdania, że właśnie ten brak inhibicji kontaktowej u komórek nowotworowych rosnących na szalkach odzwierciedla utratę mechanizmu, który normalnie utrzymuje równowagę w tkankach ciała$^2$squared.

Inną cechą charakterystyczną komórek nowotworowych jest ich "nieśmiertelność podziałowa". W ten sposób określa się zjawisko polegające na tym, że komórki nowotworowe mogą się dzielić i dzielą sie więcej razy niż normalne komórki. Ogólnie rzecz biorąc, ludzkie komórki mogą przejść tylko 40-60 rund podziałowych zanim utracą zdolność do podziału i w końcu umrą$^3$cubed.

Komórki nowotworowe mogą dzielić się o wiele więcej razy niż normalne komórki, ponieważ wytwarzają enzym nazywany telomerazą, który odwraca mechanizm "zużywania się" końców chromosomów, co normalne następuje w czasie każdego podziału komórki$^4$start superscript, 4, end superscript.

Komórki nowotworowe różnią się także od normalnych komórek w innych aspektach, które nie są bezpośrednio związane z cyklem komórkowym. Te różnice pomagają im rosnąć, dzielić się i kształtować. Na przykład komórki nowotworowe nabywają zdolność do przenoszenia się do innych części ciała w procesie nazywanym przerzutowaniem, i stymulują wzrost nowych naczyń krwionośnych w procesie nazywanym angiogenezą. (W ten sposób komórki nowotworowe zabezpieczają sobie dostęp do tlenu i składników odżywczych). Komórki nowotworowe są odporne na proces programowanej śmierci komórki, czyli apoptozy, w sytuacji, w których normalne komórki mu ulegają (np. z powodu uszkodzeń DNA). Oprócz tego, nowe badania pokazują, że komórki nowotworowe mogą przechodzić zmiany metaboliczne, które wspierają wzrost i podział komórek$^5$start superscript, 5, end superscript.

Komórki mogą wykorzystać wiele różnych mechanizmów, które służą zahamowaniu podziałów komórkowych, naprawie uszkodzeń DNA i przeciwdziałaniu rozwojowi nowotworu. W związku z tym sądzimy, że rozwój nowotworu jest procesem wieloetapowym, a masa krytyczna zostaje osiągnięta i komórki staną się komórkami nowotworowymi dopiero, gdy różnorodne mechanizmy zabezpieczające zawiodą. W szczególności, większość nowotworów pojawia się na skutek całej serii mutacji (zmian w DNA), które umożliwiają komórkom szybszy podział, uwolnienie się od wewnętrznych i zewnętrznych mechanizmów kontrolujących podział i uniknięcie programowanej śmierci komórki$^6$start superscript, 6, end superscript.

Jak ten proces może działać? Załóżmy hipotetycznie, że z jakiegoś powodu w komórce ulega osłabieniu aktywność inhibitora cyklu komórkowego, co sprawia, że komórki potomne mogą szybciej się dzielić. Prawdopodobnie nie staną się nowotworem złośliwym, ale mogą tworzyć niezłośliwy nowotwór, zespół komórek, które wprawdzie zbyt szybko się dzielą, ale nie mają jeszcze możliwości, by dokonać inwazji innych tkanek (przerzutowania)$^7$start superscript, 7, end superscript.

Z czasem, w jednej z komórek potomnych może dojść do mutacji, która sprawi, że wzrasta aktywność regulatora cyklu komórkowego, stymulującego podział. Mutacja sama w sobie nie powoduje nowotworu, ale komórki potomne mogą dzielić się jeszcze szybciej, tworząc dużą pulę komórek, w których może wystąpić kolejna mutacja. W końcu jedna z komórek może przejść tyle mutacji, że w wyniku tego nabędzie cechy charakterystyczne dla nowotworu i da początek nowotworowi złośliwemu, czyli grupie komórek, które gwałtownie się dzielą i mogą dokonać inwazji innych tkanek$^7$start superscript, 7, end superscript.

Gdy nowotwór ulega progresji, jego komórki zwykle akumulują coraz więcej mutacji. Nowotwory w zaawansowanym stadium mogą mieć znaczne zmiany w genomie, włączając w to mutacje na większą skalę, takie jak utrata lub duplikacja całych chromosomów. Jak takie rzeczy się dzieją? Co najmniej w niektórych wypadkach wydaje się, że jest to spowodowane tak zwanymi mutacjami inaktywującymi w właśnie tych genach, które utrzymują stabilność genomu (to znaczy w genach, które przeciwdziałają powstaniu mutacji lub ich przekazywaniu)$^8$start superscript, 8, end superscript.

Geny te kodują białka, które wykrywają i naprawiają uszkodzenia DNA, wychwytują związki przyłączające się do DNA, zachowują telomerazę na końcach chromosomów i utrzymują stabilność genomu na jeszcze wiele innych sposobów.$^9$start superscript, 9, end superscript. Jeżeli jeden z tych genów jest zmutowany lub niefunkcjonalny, inne mutacje mogą szybko się nagromadzać. Jeśli więc czynniki utrzymujące stabilność genomu w komórce nie funkcjonują prawidłowo, jej komórki potomne mogą osiągnąć krytyczną liczbę mutacji niezbędnych do szybszego rozwoju komórek nowotworowych znacznie szybciej, niż w przypadku normalnych komórek.

Inne rodzaje nowotworów związane są z innymi rodzajami mutacji i każdy z nich związany jest ze specyficznym zestawem zmian genetycznych. Ogólnie mówiąc, rozwój nowotworu ma związek z dwoma typami mutacji regulatorów cyklu komórkowego: regulatory pozytywne mogą ulegać nadekspresji (i w ten sposób stać się onkogenne), podczas gdy regulatory negatywne, nazywane także supresorami nowotworu, mogą być nieaktywne pod wpływem mutacji.

Nadmierna aktywność pozytywnych regulatorów cyklu komórkowego przyczynia się do rozwoju nowotworu. Na przykład, receptor czynników wzrostu może wysyłać sygnały nawet wtedy, gdy czynniki wzrostu są nieobecne lub cyklina może ulegać ekspresji na zbyt wysokim poziomie. Nadaktywne (promujące nowotwory) rodzaje tych genów są nazywane onkogenami, podczas gdy normalne, jeszcze nie zmutowane formy są nazywane protoonkogenami. To nazewnictwo odzwierciedla fakt, że normalne protoonkogeny mogą przekształcać się w onkogeny, jeśli ulegną mutacjom, które zwiększą ich aktywność.

Mutacje, które zmieniają protoonkogeny w onkogeny mogą przybierać różne formy. Niektóre zmieniają sekwencję aminokwasów w białku, co zmienia jego kształt i utrwala je w stanie "trwale włączonym". Inne obejmują amplifikację, w której komórka nabywa dodatkowe kopie genu i z tego powodu produkuje zbyt dużo białka. W innych wypadkach błąd w naprawie DNA może spowodować przyłączenie protoonkogenu do części innego genu, czego produktem jest zrekombinowane białko o nieuregulowanej aktywności$^{10}$start superscript, 10, end superscript.

Wiele białek, które przekazują sygnały wzrostowe są kodowane przez protoonkogeny. Zwykle te białka promują kontynuowanie cyklu komórkowego tylko wtedy, gdy czynniki wzrostu są dostępne. Jeżeli jedno z tych białek staje się nadaktywne z powodu mutacji może przekazywać sygnały nawet wtedy, gdy nie jest obecny żaden czynnik wzrostu. Na powyższym schemacie receptor dla czynnika wzrostu, białko Ras i enzym Raf jest kodowany przez protoonkogeny$^{11}$start superscript, 11, end superscript.

Nadaktywne formy tych białek są znajdowane w komórkach nowotworowych. Na przykład onkogenne mutacje białka Ras są obecne w 90% nowotworów trzustki. Ras jest białkiem G, co znaczy, że "przełącza" między formą nieaktywną (przyłączone do małej cząsteczki GDP) i aktywną (przyłączone do podobnej cząsteczki GTP). Mutacje powodujące nowotwory często zmieniają strukturę Ras w taki sposób, że już nie może zostać "przełączone" do swojej nieaktywnej formy lub może to tylko zrobić bardzo wolno, pozostawiając białko uwięzione w stanie "włączenia" (spójrz na powyższy komiks)$^{12}$start superscript, 12, end superscript.

Regulatory negatywne cyklu komórkowego mogą być mniej aktywne (lub nawet niefunkcjonalne) w komórkach nowotworowych. Na przykład, białko, które zatrzymuje kontynuację cyklu komórkowego w odpowiedzi na uszkodzenia DNA może już dłużej nie wykrywać uszkodzeń lub uruchamiać tej odpowiedzi. Geny, które normalnie blokują kontynuację cyklu komórkowego są znane jako supresory nowotworów. Supresory nowotworów przeciwdziałają formowaniu się nowotworów, kiedy pracują prawidłowo. Nowotwory mogą pojawiać się wtedy, gdy supresory ulegają mutacji tak, że już nie mogą funkcjonować.

Jednym z najważniejszych supresorów nowotworów jest białko p53, które odgrywa kluczową rolę w komórkowej odpowiedzi na uszkodzenia DNA. p53 działa przede wszystkim w punkcie kontrolnym G$_1$start subscript, 1, end subscript (kontrolując przejście między fazami G$_1$start subscript, 1, end subscript i S), gdzie zatrzymuje kontynuowanie cyklu komórkowego w odpowiedzi na uszkodzenia DNA i inne niesprzyjające warunki$^{13}$start superscript, 13, end superscript.

Kiedy DNA komórki jest uszkodzony, białko odbierające sygnał o tym, aktywuje p53, które zatrzymuje cykl komórkowy w punkcie kontrolnym G$_1$start subscript, 1, end subscript poprzez uruchomienie wytwarzania inhibitora cyklu komórkowego. To zatrzymanie daje czas na naprawę DNA, która także zależy od p53, którego drugim zadaniem jest aktywacja enzymów naprawy DNA. Jeśli uszkodzenia zostały naprawione, p53 opuszcza komórkę pozwalając jej na kontynuowanie cyklu komórkowego. Jeśli uszkodzenia DNA są nie do naprawienia p53 odgrywa swoją trzecią i ostatnią rolę: uruchamia apoptozę (programowaną śmierć komórki), aby uszkodzone DNA nie mogło zostać przekazane.

W komórkach nowotworowych, p53 jest często nieobecne, niefunkcjonalne lub mniej aktywne niż normalnie. Na przykład wiele komórek nowotworowych ma zmutowaną formę p53, która już nie przyłącza się do DNA. Ponieważ p53 działa poprzez łączenie się do docelowych genów i aktywuje ich transkrypcję, zmutowane, nie przyłączające się białko nie jest zdolne do pełnienia swojej funkcji$^{14}$start superscript, 14, end superscript.

Kiedy p53 jest wadliwe, komórka z uszkodzonym DNA może dalej się dzielić. Komórki potomne po takim podziale prawdopodobnie odziedziczą mutacje obecne w nienaprawionym DNA komórki macierzystej. Poprzez pokolenia, komórki z błędnym p53 akumulują mutacje i niektóre z nich mogą stać się z protoonkogenów onkogenami lub inaktywować inne supresory nowotworów.

p53 jest genem najczęściej zmutowanym w ludzkich komórkach nowotworowych i komórki nowotworowe bez mutacji w genie p53 prawdopodobnie inaktywują p53 poprzez inne mechanizmy (np. wzrastającą aktywność białek, które powodują recykling p53)$^{14,15}$start superscript, 14, comma, 15, end superscript.

Niektóre rodzaje nowotworów są powiązane z konkretnymi rodzajami wirusów. Na przykład infekcja szczególnymi szczepami ludzkiego wirusa papilloma może prowadzić do raka szyjki macicy. Ten wirus koduje białko nazywane E6, które łączy się z białkiem p53. Który z poniższych przykładów pokazuje dlaczego papillomavirus może powodować nowotwór?