Telomery jako ochronne "czapeczki " na końcach chromosomów eukariotycznych. Jak telomeraza wydłuża telomery. Tłumaczenie na język polski zrealizowane przez Fundację Edukacja dla Przyszłości dzięki wsparciu Fundacji „HASCO-LEK".

Wstęp

Jeśli mógłbyś powiększyć i spojrzeć na DNA na końcach jednego z Twoich chromosomów, co mógłbyś zobaczyć? Możesz spodziewać się znaleźć geny lub być może sekwencje DNA zaangażowane w regulację ekspresji genów. Natomiast, to co w rzeczywistości znajdziesz to prosta sekwencja –TTAGGG – powtórzona w kółko, setki a nawet tysiące razy.
Powtarzalne regiony w chromosomach są nazywane telomerami i znajdują się u całej gamy eukariotycznych gatunków, od ludzi do jednokomórkowych protistów. Telomery działają jak czapeczki, które chronią wewnętrzne regiony chromosomów i są usuwane po kawałku w każdej rundzie replikacji DNA.
W tym artykule, przyjrzymy się bliżej temu, dlaczego telomery są potrzebne, dlaczego skracają się podczas replikacji i jak enzym telomeraza może być wykorzystywany do ich wydłużania.

Problem końca replikacji

W przeciwieństwie do chromosomów bakteryjnych, chromosomy eukariotyczne są liniowe (w kształcie pałeczek), co znaczy, że mają końce. Te końce stanowią problem dla replikacji DNA. DNA na samym końcu chromosomu nie może być w pełni skopiowane w każdej rundzie replikacji, co powoduje powolne, stopniowe skracanie chromosomu.
Dlaczego tak się dzieje? Kiedy DNA jest kopiowane, jedna z dwóch nowych nici DNA w widełkach replikacyjnych jest tworzona ciągle i jest nazywana nicią wiodącą. Druga nić jest tworzona w wielu małych fragmentach nazywanych fragmentami Okazaki, z których każdy powstaje ze swoim własnym starterem i jest znana jako nić opóźniona. (Zobacz artykuł o replikacji DNA, żeby poznać więcej szczegółów.)
W większości przypadków, startery fragmentów Okazaki mogą być łatwo zastępowane przez DNA i fragmenty łączą się, aby utworzyć nieprzerwaną nić. Kiedy widełki replikacyjne osiągają koniec chromosomu, jest jednakże (u wielu gatunków, w tym ludzi) krótki fragment DNA, który nie jest pokryty przez fragment Okazaki—w istocie, nie ma sposobu na to, żeby go rozpocząć, ponieważ starter leżałby poza końcem chromosomu1^1. Również starter ostatniego fragmentu Okazaki, który zostanie przyłączony, nie może zostać zastąpiony przez DNA jak inne startery.
Dzięki tym problemom, część DNA na końcach chromosomu eukariotycznego jest nieskopiowana w każdej rundzie replikacji, pozostawiając jednoniciowy overhang. Przez wiele rund podziału komórki, chromosom będzie coraz krótszy jak ten proces będzie się powtarzał.
W ludzkich komórkach, ostatni starter RNA nici opóźnionej może być położony od 7070 do 100100 nukleotydów od końca chromosomu2^{2}. Zatem, jednoniciowe overhangi wytwarzane przez niepełny koniec replikacji u ludzi są dość długie i chromosom skraca się znacząco wraz z każdą rundą podziału komórki.

Telomery

Aby przeciwdziałać utracie genów jak ubywają końce chromosomów, końce chromosomów eukariotycznych wykształciły specjalne "czapeczki" DNA nazywane telomerami. Telomery składają się z setek lub tysięcy powtórzeń tej samej krótkiej sekwencji DNA, która różni się pomiędzy organizmami, ale jest to 5'-TTAGGG-3 dla ludzi i innych ssaków.
Telomery muszą być chronione przed systemami naprawy DNA komórki, ponieważ mają jednoniciowe overhang'i, które "wyglądają jak" uszkodzone DNA. Overhang na końcu nici opóźnionej chromosomu jest z powodu niepełnego końca replikacji (zobacz powyższą rycinę). Overhang na końcu nici wiodącej chromosomu jest w rzeczywistości tworzony przez enzymy, które odcinają część DNA1^1.
U niektórych gatunków (w tym człowieka), jednoniciowe overhang'i przyłączają się do komplementarnych powtórzeń w pobliżu dwuniciowego DNA, powodując, że końce telomerów tworzą ochronne pętle3^3. Białka związane z końcami telomeru także pomagają je chronić i przeciwdziałać aktywności ścieżek naprawy DNA.
Powtórzenia, które tworzą telomer są powoli skracane przez wiele cykli podziału, zapewniając bufor, który chroni wewnętrzne regiony chromosomu niosące geny (przynajmniej przez pewien okres czasu). Skracanie telomerów zostało powiązane ze starzeniem się komórek i postępująca utrata telomerów może wyjaśniać, dlaczego komórki mogą tylko dzielić się określoną liczbę razy4^4.

Telomeraza

Niektóre komórki mają zdolność do odwrócenia skracania telomerów dzięki ekspresji telomerazy, enzymu, który wydłuża telomery chromosomów. Telomeraza jest polimerazą DNA zależną od RNA, co znaczy, że jest enzymem, który tworzy DNA wykorzystując RNA jako matrycę.
Jak działa telomeraza? Enzym łączy się ze specjalną cząsteczką RNA, która zawiera sekwencję komplementarną do telomerowego powtórzenia. Wydłuża (dodaje nukleotydy do) wystającą nić telomerowego DNA wykorzystując to komplementarne RNA jako matrycę. Kiedy overhang jest wystarczająco długi, pasująca nić może być tworzona przez zwykłą maszynerię replikacyjną (to znaczy używając starter RNA i polimerazę DNA), tworząc dwuniciowe DNA.
Starter może nie być bezpośrednio umieszczany na końcu chromosomu i nie może być zastąpiony przez DNA, więc overhang będzie nadal obecny. Jednakże, ogólna długość telomeru będzie większa.
Telomeraza nie jest zwykle aktywna w większości komórek somatycznych (komórek ciała), ale jest aktywna w komórkach linii płciowej (komórkach, które tworzą plemniki i komórki jajowe) i w niektórych dorosłych komórkach macierzystych. Są to rodzaje komórek, które potrzebują przejść wiele podziałów, czyli w przypadku komórek linii płciowej, dać początek nowemu organizmowi z jego własnym wyzerowanym "zegarem" telomerowym5^5.
Co ciekawe, wiele komórek nowotworowych ma skrócone telomery i aktywną telomerazę w tych komórkach. Jeśli telomeraza mogłaby zostać zahamowana przez leki jako część terapii przeciwnowotworowej, ich nadmierny podział (i zatem, wzrost guza) mógłby potencjalnie zostać zatrzymany.
Ładowanie