Główna zawartość

Kurs: Biologia > Rozdział 17

Lekcja 3: Replikacja DNA

Telomery i telomeraza

Telomery jako ochronne "czapeczki " na końcach chromosomów eukariotycznych. Jak telomeraza wydłuża telomery. Tłumaczenie na język polski zrealizowane przez Fundację Edukacja dla Przyszłości dzięki wsparciu Fundacji „HASCO-LEK".

Wprowadzenie

Jeśli mógłbyś powiększyć i spojrzeć na DNA na końcach jednego z Twoich chromosomów, co mógłbyś zobaczyć? Możesz spodziewać się znaleźć geny lub być może sekwencje DNA zaangażowane w regulację ekspresji genów. Natomiast, to co w rzeczywistości znajdziesz to prosta sekwencja –TTAGGG – powtórzona w kółko, setki a nawet tysiące razy.

Powtarzalne regiony w chromosomach są nazywane telomerami i znajdują się u całej gamy eukariotycznych gatunków, od ludzi do jednokomórkowych protistów. Telomery działają jak czapeczki, które chronią wewnętrzne regiony chromosomów i są usuwane po kawałku w każdej rundzie replikacji DNA.

W tym artykule, przyjrzymy się bliżej temu, dlaczego telomery są potrzebne, dlaczego skracają się podczas replikacji i jak enzym telomeraza może być wykorzystywany do ich wydłużania.

Problem końca replikacji

W przeciwieństwie do chromosomów bakteryjnych, chromosomy eukariotyczne są liniowe (w kształcie pałeczek), co znaczy, że mają końce. Te końce stanowią problem dla replikacji DNA. DNA na samym końcu chromosomu nie może być w pełni skopiowane w każdej rundzie replikacji, co powoduje powolne, stopniowe skracanie chromosomu.

Dlaczego tak się dzieje? Kiedy DNA jest kopiowane, jedna z dwóch nowych nici DNA w widełkach replikacyjnych jest tworzona ciągle i jest nazywana nicią wiodącą. Druga nić jest tworzona w wielu małych fragmentach nazywanych fragmentami Okazaki, z których każdy powstaje ze swoim własnym starterem i jest znana jako nić opóźniona. (Zobacz artykuł o replikacji DNA, żeby poznać więcej szczegółów.)

W większości przypadków, startery fragmentów Okazaki mogą być łatwo zastępowane przez DNA i fragmenty łączą się, aby utworzyć nieprzerwaną nić. Kiedy widełki replikacyjne osiągają koniec chromosomu, jest jednakże (u wielu gatunków, w tym ludzi) krótki fragment DNA, który nie jest pokryty przez fragment Okazaki—w istocie, nie ma sposobu na to, żeby go rozpocząć, ponieważ starter leżałby poza końcem chromosomu

^{1}

. Również starter ostatniego fragmentu Okazaki, który zostanie przyłączony, nie może zostać zastąpiony przez DNA jak inne startery.

Ogólnie rzecz biorąc, polimerazy DNA nie mogą rozpocząć nowej nici DNA od zera, nawet jeśli otrzymają matrycę. Jest tak, ponieważ reakcja polimeryzacji, która katalizują wymaga dołączenia grupy fosforanowej następnego nukleotydu do grupy hydroksylowej istniejącego nukleotydu (takiego, który jest już częścią nici), jak pokazano po prawej. Bez tej grupy hydroksylowej wykorzystanej jako "haka", polimeraza DNA nie ma nic, do czego mogłaby przyłączyć nukleotydy i nie może katalizować swojej reakcji syntezy nowego DNA.

Większość starterów, które rozpoczynają fragmenty Okazaki, może zostać bez problemu zastąpione. Jest tak, ponieważ hydroksyl na końcu sąsiadującego fragmentu Okazaki może być wykorzystany jako starter przez polimerazę DNA, pozwalając jej zastąpić starter przez DNA. Jednakże na końcu chromosomu nie ma sąsiadującego fragmentu Okazaki, który by dostarczył potrzebny hydroksyl, co skutkuje niepełną replikacją końca chromosomu.

Dzięki tym problemom, część DNA na końcach chromosomu eukariotycznego jest nieskopiowana w każdej rundzie replikacji, pozostawiając jednoniciowy overhang. Przez wiele rund podziału komórki, chromosom będzie coraz krótszy jak ten proces będzie się powtarzał.

Na ostatnim panelu powyższego schematu, koniec nici wiodącej chromosomu jest pokazany jako tępy (bez overhang'u). Chociaż koniec nici wiodącej w rzeczywistości jest początkowo tępy, później jest przetwarzany w komórce przez enzymy wytwarzające overhang o około

30

parach zasad

^{1}

Utworzenie tego overhang'u jest ważne dla ochrony końca chromosomu, jak to opisano w poniższej sekcji. Także przyczynia się do stopniowego skracania się telomerów przez wiele rund podziału komórki.

W ludzkich komórkach, ostatni starter RNA nici opóźnionej może być położony od

70

100

nukleotydów od końca chromosomu

^{2}

. Zatem, jednoniciowe overhangi wytwarzane przez niepełny koniec replikacji u ludzi są dość długie i chromosom skraca się znacząco wraz z każdą rundą podziału komórki.

Telomery

Aby przeciwdziałać utracie genów jak ubywają końce chromosomów, końce chromosomów eukariotycznych wykształciły specjalne "czapeczki" DNA nazywane telomerami. Telomery składają się z setek lub tysięcy powtórzeń tej samej krótkiej sekwencji DNA, która różni się pomiędzy organizmami, ale jest to 5'-TTAGGG-3 dla ludzi i innych ssaków.

Telomery muszą być chronione przed systemami naprawy DNA komórki, ponieważ mają jednoniciowe overhang'i, które "wyglądają jak" uszkodzone DNA. Overhang na końcu nici opóźnionej chromosomu jest z powodu niepełnego końca replikacji (zobacz powyższą rycinę). Overhang na końcu nici wiodącej chromosomu jest w rzeczywistości tworzony przez enzymy, które odcinają część DNA

^{1}

U niektórych gatunków (w tym człowieka), jednoniciowe overhang'i przyłączają się do komplementarnych powtórzeń w pobliżu dwuniciowego DNA, powodując, że końce telomerów tworzą ochronne pętle

^{3}

. Białka związane z końcami telomeru także pomagają je chronić i przeciwdziałać aktywności ścieżek naprawy DNA.

Powtórzenia, które tworzą telomer są powoli skracane przez wiele cykli podziału, zapewniając bufor, który chroni wewnętrzne regiony chromosomu niosące geny (przynajmniej przez pewien okres czasu). Skracanie telomerów zostało powiązane ze starzeniem się komórek i postępująca utrata telomerów może wyjaśniać, dlaczego komórki mogą tylko dzielić się określoną liczbę razy

^{4}

Telomeraza

Niektóre komórki mają zdolność do odwrócenia skracania telomerów dzięki ekspresji telomerazy, enzymu, który wydłuża telomery chromosomów. Telomeraza jest polimerazą DNA zależną od RNA, co znaczy, że jest enzymem, który tworzy DNA wykorzystując RNA jako matrycę.

Jak działa telomeraza? Enzym łączy się ze specjalną cząsteczką RNA, która zawiera sekwencję komplementarną do telomerowego powtórzenia. Wydłuża (dodaje nukleotydy do) wystającą nić telomerowego DNA wykorzystując to komplementarne RNA jako matrycę. Kiedy overhang jest wystarczająco długi, pasująca nić może być tworzona przez zwykłą maszynerię replikacyjną (to znaczy używając starter RNA i polimerazę DNA), tworząc dwuniciowe DNA.

Starter może nie być bezpośrednio umieszczany na końcu chromosomu i nie może być zastąpiony przez DNA, więc overhang będzie nadal obecny. Jednakże, ogólna długość telomeru będzie większa.

Telomeraza nie jest zwykle aktywna w większości komórek somatycznych (komórek ciała), ale jest aktywna w komórkach linii płciowej (komórkach, które tworzą plemniki i komórki jajowe) i w niektórych dorosłych komórkach macierzystych. Są to rodzaje komórek, które potrzebują przejść wiele podziałów, czyli w przypadku komórek linii płciowej, dać początek nowemu organizmowi z jego własnym wyzerowanym "zegarem" telomerowym

^{5}

Co ciekawe, wiele komórek nowotworowych ma skrócone telomery i aktywną telomerazę w tych komórkach. Jeśli telomeraza mogłaby zostać zahamowana przez leki jako część terapii przeciwnowotworowej, ich nadmierny podział (i zatem, wzrost guza) mógłby potencjalnie zostać zatrzymany.

Żródła:

Ten artykuł jest zmodyfikowaną wersją "DNA replication in eukaryotes," OpenStax College, Biology, CC BY 4.0. Pobierz oryginalny artykuł za darmo z: http://cnx.org/contents/185cbf87-c72e-48f5-b51e-f14f21b5eabd@10.53.

Zmodyfikowany artykuł może być używany zgodnie z licencją CC BY-NC-SA 4.0.

Cytowane prace:

Chow, T. T., Zhao, Y., Mak, S. S., Shay, J. W. & Wright, W. E. (2012). Early and late steps in telomere overhang processing in normal human cells: The position of the final RNA primer drives telomere shortening. Genes Dev., 26(11), 1168. http://dx.doi.org/10.1101/gad.187211.112.
Chow, T. T., Zhao, Y., Mak, S. S., Shay, J. W. & Wright, W. E. (2012). Early and late steps in telomere overhang processing in normal human cells: The position of the final RNA primer drives telomere shortening. Genes Dev., 26(11), 1167.
Vega, L. R., Mateyak, M. K. & Zakian, V. A. (2003). Getting to the end: Telomerase access in yeast and humans. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 4, 951. http://dx.doi.org/10.1038/nrm1256.
Bartlett, Z. (14 listopada 2014). The Hayflick limit. W The embryo project encyclopedia. Źródło: https://embryo.asu.edu/pages/hayflick-limit.
Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V. & Jackson, R. B. (2011). Shortening of the ends of linear DNA molecules. W Campbell biology (10th ed., p. 327). San Francisco, CA: Pearson.

Dodatkowe źródła

Bartlett, Z. (14 listopada 2014). The Hayflick limit. W The embryo project encyclopedia. Dostęp: https://embryo.asu.edu/pages/hayflick-limit.

Bonetti, D., Martina, M. Falcettoni, M. & Longhese, M. P. (2014). Telomere-end processing: Mechanisms and regulation. Chromosoma, 123, 57-66. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24122006.

Chow, T. T., Zhao, Y., Mak, S. S., Shay, J. W. & Wright, W. E. (2012). Early and late steps in telomere overhang processing in normal human cells: The position of the final RNA primer drives telomere shortening. Genes Dev., 26(11), 1167-1178. http://dx.doi.org/10.1101/gad.187211.112.

Cong, Y.-S., Wright, W. E. & Shay, J .W. (2002). Human telomerase and its regulation. Microbiol. Mol. Biol. Rev., 66(3), 407-425. http://dx.doi.org/10.1128/MMBR.66.3.407-425.2002.

Cooper, G.M. (2000). Telomeres. W The cell: A molecular approach (2nd ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates. Dostęp: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9863/#_A634_.

Davis, G. T. (22 luty 2010). Forming telomeres in Tetrahymena. Dostęp: http://facstaff.bloomu.edu/gdavis/telomerase.jpg.

Eskandari-Nasab, E., Dahmardeh, F., Rezaeifar, A. & Dahmardeh, T. (2015). Telomere and telomerase: From discovery to cancer treatment. Gene, Cell, and Tissue, 2(3), e28084. http://dx.doi.org/10.17795/gct28084.

Hodes, R. J. (1999). Telomere length, aging, and somatic cell turnover. W J. Exp. Med., 190(2), 153-156. http://dx.doi.org/10.1084/jem.190.2.153.

OpenStax College, Biology. (29 września 2015). DNA replication in eukaryotes. W OpenStax CNX (sekcja 14.5). Dostęp: http://cnx.org/contents/185cbf87-c72e-48f5-b51e-f14f21b5eabd@9.87:71/DNA-Replication-in-Eukaryotes.

Purves, W. K., Sadava, D. E., Orians, G. H. & Heller, H.C. (2004). Telomeres are not fully replicated. W Life: the science of biology (7th ed., pp. 226-227). Sunderland, MA: Sinauer Associates.

Telomerase. (10 stycznia 2016). Dostęp 23 stycznia 2016 do Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Telomerase.

Telomere. (3 stycznia 2016). Dostęp: 23 stycznia 2016 do Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Telomere.

Vega, L. R., Mateyak, M. K. & Zakian, V. A. (2003). Getting to the end: Telomerase access in yeast and humans. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 4, 948-959. http://dx.doi.org/10.1038/nrm1256.

Chcesz dołączyć do dyskusji?

Zaloguj się

Sortuj według

Na razie brak głosów w dyskusji

Rozumiesz angielski? Kliknij tutaj, aby zobaczyć więcej dyskusji na angielskiej wersji strony Khan Academy.